Risankizumab para colite ulcerativa.
Resultados de dois ensaios clínicos randomizados.
NOTÍCIAS
A colite ulcerativa é uma doença inflamatória intestinal crônica que afeta o cólon e o reto, causando inflamação e ulceração na mucosa intestinal. Foi publicado um estudo no JAMA (Journal of American Medical Association) avaliando a terapia com o um novo anticorpo monoclonal, risanquizumabe.
Recentemente, o risanquizumabe, um anticorpo monoclonal que age seletivamente na subunidade p19 da IL-23, foi investigado como uma terapia potencial para pacientes com colite ulcerativa ativa moderada a grave em dois ensaios clínicos avaliados de fase 3. Objetivo dos estudos Os ensaios buscaram avaliar a eficácia e a segurança do risanquizumabe tanto como terapia de indução (início do tratamento) quanto como terapia de manutenção (para manter os pacientes em remissão). O foco era determinar se o risanquizumabe poderia aumentar as taxas de remissão clínica em comparação com o placebo.
Desenho dos estudos
Estudo de indução: 977 pacientes de 261 centros clínicos em 41 países participantes. Os pacientes foram randomizados para receber 1200 mg de risanquizumabe ou placebo nas semanas 0, 4 e 8.
Estudo de manutenção: 754 pacientes de 238 centros clínicos em 37 países participantes. Pacientes que responderam ao risanquizumabe no estudo de indução foram randomizados para receber 180 mg, 360 mg de risanquizumabe ou placebo a cada 8 semanas por 52 semanas.
Resultados
No estudo de indução, entre os 975 pacientes desenvolvidos, a remissão clínica na semana 12 foi alcançada por 20,3% dos pacientes no grupo de risanquizumabe, comparado com 6,2% no grupo placebo.
No estudo de manutenção, entre os 548 pacientes detalhados, as taxas de remissão clínica na semana 52 foram 40,2% para 180 mg de risankizumab, 37,6% para 360 mg, e 25,1% no grupo placebo.
Conclusão O risanquizumabe foi eficaz tanto na fase de indução quanto de manutenção, melhorando significativamente as taxas de remissão clínica em pacientes com colite ulcerativa moderada a grave. Não foram apresentados novos riscos de segurança em grupos tratados com o medicamento.
No entanto, estudos adicionais são necessários para investigar os benefícios a longo prazo, além do acompanhamento de 52 semanas.
Fisiopatologia da retocolite ulcerativa
A retocolite ulcerativa (ou colite ulcerativa) é uma doença inflamatória intestinal crônica que afeta principalmente a mucosa do cólon e do reto. Sua fisiopatologia envolve fatores genéticos, imunológicos e ambientais, que resultam em uma resposta imunológica desregulada no intestino, levando à inflamação crônica e lesão tecidual. Aqui está uma descrição detalhada dos principais mecanismos: 1. Disfunção Imunológica A retocolite ulcerativa é caracterizada por uma resposta imune exacerbada na mucosa intestinal. Normalmente, o sistema imunológico protege o corpo de patógenos, mas, na retocolite ulcerativa, é uma reação de forma específica a microrganismos e antígenos presentes no intestino.
Células T Helper 2 (Th2): Na retocolite ulcerativa, há um predomínio da resposta mediada pelas células Th2, que liberam citocinas como IL-5 e IL-13. Essas citocinas recrutam células inflamatórias, como eosinófilos e macrófagos, que promovem inflamação.
Citocinas Pró-inflamatórias: Citocinas como TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-17 são liberadas em excesso, levando à ativação de neutrófilos e outras células do sistema imunológico, que perpetuam a inflamação local.
Disfunção de Barreira Intestinal A barreira intestinal é composta por células epiteliais que formam uma camada protetora, limitando a entrada de microrganismos e toxinas. Na retocolite ulcerativa, essa barreira é comprometida.
Alteração nas junções apertadas: As junções entre as células epiteliais tornam-se menos eficientes, permitindo o aumento da permeabilidade intestinal, facilitando a translocação de bactérias e produtos tóxicos da luz intestinal para a mucosa, desencadeando uma resposta inflamatória.
Dano Epitelial: A inflamação contínua causa ulceração da mucosa, levando à destruição das células epiteliais e perda da função de barreira.
Microbiota Alterada Pacientes com retocolite ulcerativa apresentam uma disbiose, ou seja, um desequilíbrio na microbiota intestinal. Este desequilíbrio pode resultar em uma resposta imune exacerbada contra bactérias intestinais inofensivas, perpetuando a inflamação.
Diminuição de bactérias benéficas: Observe-se uma redução de bactérias comensais que normalmente regulam o sistema imunológico e promovem a saúde intestinal.
Aumento de bactérias patogênicas: Algumas espécies bacterianas nocivas podem se proliferar, desencadeando uma resposta inflamatória interna.
Fatores Genéticos A genética desempenha um papel importante no desenvolvimento da retocolite ulcerativa. Certos genes, como o HLA-DR2, estão associados ao aumento da suscetibilidade à doença.
Fatores de risco genético: Polimorfismo em genes envolvidos na resposta imune, como aqueles que codificam citocinas e receptores de reconhecimento de padrões (ex. TLRs), podem contribuir para a predisposição ao desenvolvimento da doença.
Inflamação Crônica Na retocolite ulcerativa, uma inflamação é limitada à mucosa (ao contrário da doença de Crohn, que afeta todas as camadas da parede intestinal), e geralmente começa no reto, estendendo-se proximalmente pelo cólon.
Infiltração de Células Inflamatórias: Há infiltração de neutrófilos, linfócitos, macrófagos e plasmócitos na mucosa intestinal, que danificam o tecido ao liberar enzimas, radicais livres e mediadores inflamatórios.
Formação de Ulcerações: A lesão contínua resulta na formação de ulcerações, que podem sangrar, causando os sintomas clássicos da doença, como diarreia sanguinolenta.
Cicatrização Defeituosa A cicatrização das lesões mucosas é prejudicada pela intensidade persistente. Mesmo com o tratamento, o reparo completo da mucosa pode ser difícil de alcançar, resultando em uma mucosa cronicamente inflamada e frágil.
Manifestação Clínica Esses processos levam aos sintomas típicos da retocolite ulcerativa, como: Diarreia crônica com sangue e muco Dor abdominal e cólicas Urgência fecal Perda de peso e fadiga Complicações Uma inflamação crônica pode levar a complicações graves, incluindo: Megacólon tóxico: Dilatação grave do cólon que pode ser fatal.
Risco aumentado de câncer colorretal: O risco de desenvolver neoplasias malignas aumenta com a duração da doença.
Assim, a retocolite ulcerativa é uma doença multifatorial, com participação de fatores imunológicos, genéticos e ambientais, levando a uma inflamação crônica que compromete a mucosa intestinal, causando ulcerações e sintomas clínicos debilitantes.
O artigo completo está dispobível em:
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2821291?guestAccessKey=8625bb58-2a15-4d0d-9a3c-54ad49511eba&utm_source=silverchair&utm_medium=email&utm_campaign=article_alert-jama&utm_content=etoc&utm_term=091724